Nous héritons de la génétique de nos parents, mais quid de l’épigénétique ?
Les marques épigénétiques sont des modifications chimiques de l’ADN qui vont permettre d’activer ou d’éteindre certains gènes. Elles sont reproduites lorsque les cellules se divisent mais peuvent-elles l’être entre deux générations ?
Bantignies Frédéric, Université de Montpellier et Giacomo Cavalli, Université de Montpellier
À la base de l’information génétique, l’ADN est la molécule fondatrice de la vie terrestre. Cependant, elle ne peut pas fonctionner seule, car son information doit être interprétée par des protéines présentes dans le noyau des cellules, rajoutant une information supplémentaire que l’on nomme information épigénétique (« épi » provenant du préfixe grec qui signifie « au-dessus »).
À chaque génération, nous héritons de l’ADN contenu dans les chromosomes de nos deux parents, sous la forme de 23 chromosomes de la mère et 23 chromosomes du père, pour aboutir aux 46 chromosomes de l’espèce humaine (ce nombre varie selon les espèces) dans chacune de nos cellules. Au cours du développement, nos cellules se divisent un très grand nombre de fois pour former des individus adultes (constitués de plus de 30 000 milliards de cellules !).
L’équation paraît relativement simple, car la séquence d’ADN des 46 chromosomes se recopie à l’identique (durant la « réplication de l’ADN ») avant de se partager équitablement dans deux cellules « filles » lors de chaque division cellulaire (appelée « mitose »). Malgré cette information génétique identique, nos cellules ne sont pas toutes pareilles. Chacune d’entre elles se différencie pour produire la variété de tissus et d’organes qui constituent notre corps. C’est justement l’information épigénétique qui permet cette différenciation.
Des « marque-pages » dans notre génome
Que sait-on de ces mécanismes épigénétiques qui font l’objet d’intenses recherches depuis le début du siècle ? Ils impliquent un grand nombre de facteurs cellulaires, dont on commence à comprendre la fonction. Au sein des chromosomes, l’ADN, chargé négativement, s’enroule autour de protéines chargées positivement, les histones. Des centaines de facteurs se lient, directement à l’ADN ou aux histones, pour former ce que l’on pourrait qualifier de « gaine épigénétique ».
Cette gaine est loin d’être homogène. Elle contient des facteurs qui peuvent déposer, sur la molécule d’ADN ou les histones, des petites molécules qui agissent comme des « marque-pages » que l’on pourrait mettre dans un livre à des endroits précis. Ce sont les fameuses « marques épigénétiques » (méthylations, acétylations…) et un grand nombre d’entre elles se retrouve au niveau des gènes qui sont situés tout le long de nos chromosomes. Ces marques sont indispensables, elles diffèrent dans les différents types cellulaires que composent un organisme et contribuent directement à la régulation de l’expression des gènes (par exemple, des gènes importants pour la fonction du foie s’exprimeront dans les cellules du foie, tandis que les gènes spécifiques des neurones ou des cellules musculaires y seront éteints). La question est désormais de savoir si ces mécanismes épigénétiques influencent aussi la transmission de l’information génétique.
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Prenons tout d’abord le cas le plus simple de la mitose (division cellulaire). La plupart des cellules doivent transmettre leur fonction, c’est-à-dire reproduire l’expression de la panoplie de gènes qui leur sont propres dans leurs cellules filles. Un grand bouleversement se produit lors de la mitose avec un regroupement et une condensation importante des chromosomes et donc de l’ADN qui les composent. Lors de cette étape, l’ADN reste enroulé autour des histones, mais de nombreuses protéines de la gaine s’en trouvent dissociées. En revanche, la plupart des marques sur l’ADN et les histones sont conservées. Ainsi, des repères épigénétiques vont subsister sur et autour de l’ADN. Une fois la mitose terminée, ces marques vont permettre aux cellules filles de reconstruire rapidement l’architecture des gènes le long des chromosomes, qui porteront encore les marques épigénétiques indispensables et pourront à nouveau recruter les facteurs associés à leur fonction. Les mécanismes épigénétiques participent donc directement à l’héritage de la fonction cellulaire.
Est-ce que cette information épigénétique pourrait aussi être transmise aux générations futures ? Dans ce cas, le challenge est bien plus important. L’information doit être transmise aux gamètes mâle et femelle qui fusionnent lors de la fécondation pour former la première cellule de l’embryon. Cette cellule se divisera afin de constituer les différents types cellulaires du futur organisme. Les étapes de réorganisation et de condensation des chromosomes sont ici encore plus drastiques que lors de la mitose. La méthylation de l’ADN, les marques des histones et l’organisation 3D des chromosomes sont largement reprogrammées, comme si l’organisme s’efforçait d’effacer le bagage épigénétique accumulé dans la génération précédente.
Des transmissions épigénétiques chez certaines espèces
Est-ce que l’épigénétique peut néanmoins influencer l’héritage génétique de la descendance ? Aujourd’hui, cette question fait l’objet de recherches intensives, et parfois controversées. Ces recherches visent notamment à comprendre si des facteurs environnementaux, nutritionnels, liés aux stress ou à l’exposition à des facteurs chimiques ou physiques pourraient exercer une influence sur les générations futures.
On a pu décrire des exemples précis de l’effet de l’environnement sur la régulation épigénétique dans de nombreuses espèces animales et végétales.
Chez des reptiles, la température est un déterminant majeur du type sexuel, via le dépôt de marques épigénétiques spécifiques (méthylation des histones). Chez les insectes, de nombreux traits phénotypiques sont liés à des régimes alimentaires qui entraînent des variations épigénétiques, par exemple la distinction entre la reine et les abeilles ouvrières ou la distinction de castes d’ouvrières chez certaines fourmis (via la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones, respectivement).
L’exposition à des facteurs chimiques, tels que l’arsenic ou le bisphénol A peut également être à l’origine de modifications épigénétiques. On essaye aujourd’hui de comprendre les mécanismes par lesquels ces stimuli agissent et s’ils peuvent générer un héritage stable au fil des générations dans l’espèce humaine. Des études épidémiologiques ont bien tenté de faire des liens entre régime alimentaire et influence sur la progéniture, mais ces études se confrontent souvent à des aspects multi-factoriels difficiles à contrôler et souffrent d’un manque de preuves moléculaires.
Des études au niveau d’organismes modèles sont donc nécessaires pour étudier l’influence de modifications épigénétiques sur la transmission de l’information génétique. Des exemples de transmission des états épigénétiques à travers les générations sont actuellement bien décrits chez le ver C.elegans et les plantes, des organismes où il y a moins de reprogrammation de l’état épigénétique lors de la fécondation. Notre équipe travaille sur l’organisme modèle Drosophila melanogaster ou mouche du vinaigre. À la suite de perturbations de l’organisation 3D des chromosomes, nous avons pu mettre en évidence des cas d’héritage de modifications épigénétiques sur un gène responsable de la couleur de l’œil au fil de nombreuses générations.
Dans le modèle souris, des études ont également montré que l’insertion d’éléments génétiques permettait d’induire des modifications épigénétiques, notamment la méthylation d’ADN. Ces modifications conduisent à la répression d’un gène responsable de la couleur du pelage ou de gènes importants du métabolisme qui, lorsqu’ils sont supprimés, provoquent l’obésité ou l’hypercholestérolémie, et ce, de manière héritable sur plusieurs générations.
Dans ces exemples d’héritage transgénérationnel, le premier signal qui induit un changement épigénétique implique la modification d’une petite séquence d’ADN. Même si cette séquence est rétablie à la normale, le changement se maintient. Bien que probablement rares et possiblement influencés par le patrimoine génétique, ces phénomènes pourraient exister dans la nature. Des recherches futures seront nécessaires pour comprendre si d’autres mécanismes épigénétiques pourraient être hérités.
Bien que ces données ne changent pas les lois génétiques actuelles, elles indiquent qu’au-delà de la simple duplication et transmission de la séquence d’ADN aux gamètes mâles et femelles, des informations épigénétiques pourraient contribuer à l’héritage de certains traits chez de nombreuses espèces. Ces recherches pourraient donc servir à mieux comprendre l’évolution et l’adaptation des espèces, ainsi que les mécanismes à la base de certaines pathologies humaines, comme les cancers.
Bantignies Frédéric, Directeur de Recherche CNRS, Université de Montpellier et Giacomo Cavalli, Directeur de recherche CNRS, Université de Montpellier
Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.